La integración en Castilla no supone, sin embargo, la pérdida de prestigio y peso político de Nájera. La ciudad jugará un papel importante en la vida política y económica castellana y será escenario de notables acontecimientos.

El I de mayo de 1218, doña Berenguela, apoyada por Lope Díaz de Haro, cede la corona de Castilla a su hijo Fernando III, el Santo. La coronación tiene lugar en Nájera, en el punto del paseo señalado por el correspondiente monumento conmemorativo, donde anualmente la ciudad festeja el hecho.
Nájera se vio envuelta en la lucha fraticida entre Pedro I, el Cruel, y Enrique de Trastámara. Uno de los enfrentamientos armados más sangrientos fue la Batalla de Nájera. El 3 de abril de 1367, Pedro I, apoyado por las tropas inglesas mandadas por el Príncipe Negro, derrota contundentemente a Enrique II. La ciudad sufre una dura represión que acentuará la fama de crueldad de Pedro I.

En 1465 Enrique IV hace donación de la ciudad de Nájera, de su castillo y fortaleza, a Pedro Manrique de Lara, conde de Treviño, desde entonces Duque de Nájera.
Los Manrique de Lara serán firmes partidarios de Isabel I y posteriormente de su nieto Carlos. Así lo demuestran durante la Guerra de las Comunidades. En 1520 Nájera se suma al levantamiento comunero contra la política imperial de Carlos V. Los rebeldes toman el castillo de Malpica, asaltan el Alcázar y desde él bombardean la ciudad. El levantamiento es sofocado por las tropas de Antonio Manrique de Lara, segundo Duque de Nájera, a cuyo servicio se encontraba Iñigo de Recalde, más tarde conocido como Ignacio de Loyola.
Nájera recibió en tres ocasiones la visita del emperador Carlos V, 1520,1523 y 1542, y dos de su hijo Felipe II, 1542 y 1592.

Desde finales del siglo XVI la ciudad deja de ser un lugar de interés militar, aunque no por ellos se reduce su peso económico y cultural. Así, en el S. XVII el poeta Esteban Manuel Villegas imprime en Nájera sus Eróticas o Amatorias, y un siglo más tarde Jovellanos reflejará en sus Diarios la importancia histórica de la ciudad y de su Patrimonio. Patrimonio que será seriamente dañado por las tropas francesas durante la Guerra de Independencia, especialmente en Santa María la Real.